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[:fr]Nouvelle publication de l’équipe COSM : « Singular Interaction between an Antimetastatic Agent and the Lipid Bilayer: The Ohmline Case »

F.E. Herrera, C.M. Sevrain, P.A. Jaffrès, H. Couthon, A. Grélard, E.J. Dufourc, A. Chantôme, M. Potier-Cartereau, C. Vandier, A. M. Bouchet.

ACS Omega, 2017, 2, 6361-6370

Les canaux SK3 sont surexprimés dans les cellules métastatiques et le composé ohmline qui est un composé amphiphile appartenant à la classe des éther lipides permet de réduire l’activité de ces canaux ioniques ce qui induit une réduction de la migration SK3-dépendante des cellules cancéreuses. Il a été proposé que le composé ohmline, incorporé dans la membrane plasmique, puisse dissocier les protéines SK3 et Orai 1 qui sont en interaction dans les cellules cancéreuses. Cette action pourrait se faire par une modification des propriétés biophysique de la membrane plasmique. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse du composé ohmline deutéré et montrons, par des expériences de RMN solide (2H), que ce composé est complètement intégré dans une membrane modèle mimant l’environnement de la protéine SK3. En utilisant un autre composé amphiphile comportant une chaine lipidique per-deutérée servant de sonde en RMN 2H, nous montrons que le composé ohmline induit une désorganisation de la membrane modèle qui est fonction de la quantité d’ohmline introduite et qui augmente avec la quantité de cholestérol présente dans la membrane modèle. Des études par dynamique moléculaire montrent que ce désordre résulte de l’interaction entre l’ohmline et les groupes carbonyles et phosphate des phospholipides et sphingomyéline et, avec une importance plus faible, avec le cholestérol. Les sites d’interaction entre le cholestérol et les phospholipides étant occupés par l’ohmline,   la position du cholestérol dans la membrane est modifiée. Ces interactions ont lieu à l’interface eau-lipide mais sont propagées tout au long de la partie lipidique conduisant par coopérativité à une désorganisation de la membrane. Cette désorganisation pourrait expliquer le phénomène de modulation de l’activité du canal SK3.

 [:en]New publication of team COSM : « Singular Interaction between an Antimetastatic Agent and the Lipid Bilayer: The Ohmline Case »

F.E. Herrera, C.M. Sevrain, P.A. Jaffrès, H. Couthon, A. Grélard, E.J. Dufourc, A. Chantôme, M. Potier-Cartereau, C. Vandier, A. M. Bouchet.

ACS Omega, 2017, 2, 6361-6370

Abstract :
SK3 channels are overexpressed in metastatic cells, and Ohmline (OHM), an ether lipid, has been shown to reduce the activity of SK3 channels and the migration capacity of cancer cells. OHM incorporation into the plasma membrane is proposed to dissociate the protein complex formed between SK3 and Orai1, a potassium and a calcium channel, respectively, and would lead to a modification in the lipid environment of both the proteins. Here, we report the synthesis of deuterated OHM that affords the determination, through solid-state NMR, of its entire partitioning into membranes mimicking the SK3 environment. Use of deuterated lipids affords the demonstration of an OHM-induced membrane disordering, which is dose-dependent and increases with increasing amounts of cholesterol (CHOL). Molecular dynamics simulations comfort the disordering action and show that OHM interacts with the carbonyl and phosphate groups of stearoylphosphatidylcholine and sphingomyelin and to a minor extent with CHOL. OHM is thus proposed to remove the CHOL OH moieties away from their main binding sites, forcing a new rearrangement with other lipid groups. Such an interaction takes its origin at the  lipid−water interface, but it propagates toward the entire lipid molecules and leads to a cooperative destabilization of the lipid acyl chains, that is, membrane disordering. The consequences of this reorganization of the lipid phases are discussed in the context of the OHM-induced inhibition of SK3.

 

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