Présentation
L’équipe « Chimie Organique, Santé, Matériaux » de l’UMR CNRS 6521 est une équipe de 25 personnes dont 12 permanents regroupant des expertises en chimie organique et coordination. Les thématiques de recherche qui y sont développées concernent la chimie des organo-phosphorés, la conception et l’étude des propriétés de coordination de macrocycles polyazotés, la synthèse d’amphiphiles. L’équipe contribue activement à de nombreux projets pluridisciplinaires à l’interface de la biologie-santé (Imagerie, thérapie, radio-pharmaceutiques, vectorisation d’acides nucléiques, modulateurs de canaux ioniques) ou pour le développement de matériaux innovants (transition de spin, bactéricides…). Les partenaires de ces projets sont académiques et/ou industriels. Cette équipe est structurée en deux axes thématiques: « Phosphore lipides & vectorisation » et « Macrocycles azotés et coordination ».
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Thématiques
Cet axe thématique inclu des permanents ayant des compétences en synthèse organique, en physicochimie et mesure de fluorescence ainsi qu’en biologie. Au sein de cet axe nous travaillons à la synthèse d’amphiphiles qui sont conçus pour la vectorisation d’acides nucléiques ou pour la modulation de canaux ioniques, et à la synthèse de composés phosphorés précurseurs de matériaux hybrides.
L’utilisation des acides nucléiques à des fins thérapeutiques connait un développement constant et permet d’envisager des approches nouvelles destinées au traitement de maladies génétiques ou de maladies acquises ou encore de prévenir certaines maladies (vaccination). Néanmoins l’efficacité de délivrance d’acides nucléiques (ADN, ARN…) reste une question centrale et l’innovation dans ce domaine passe par la conception de nouveaux systèmes moléculaires. Ces derniers sont destinés à compacter et protéger les acides nucléiques et doivent être efficaces pour leur délivrance mais non toxiques, tout en pouvant être produits en quantité importante. Au sein de cet axe thématique, nous avons développé des amphiphiles cationiques bio-inspirés qui présentent l’avantage d’avoir une structure modulaire. Certaines propriétés supramoléculaires sont étudiées en interne (méthodes par fluorescence). En collaboration avec des équipes de biologistes (l’UMR INSERM 1078 -Brest et UPR CNRS 4301 -Orléans), nous utilisons ces amphiphiles cationiques pour plusieurs types d’applications thérapeutiques (perspectives de thérapie génique appliquée à la mucoviscidose, réparation de tendons, approche vaccinale). Plus récemment nous avons montré que certains amphiphiles avaient des propriétés bactéricides remarquables permettant de transfecter des cellules humaines en présence de bactéries mimant ainsi le microenvironnement associé à certaines maladies génétiques (e.g. mucoviscidose).
Cette activité est aussi valorisée par notre implication au sein de la Plateforme SynNanoVect (https://www.univ-brest.fr/synnanovect/ ) qui est labélisée IBISA et certifiée en management de la Qualité selon la norme Iso 9001.
Les canaux ioniques sont impliqués dans de très nombreuses pathologies et leur modulation est une approche thérapeutique déjà existante (e.g. maladie cardio-vasculaire). La mise en évidence récente de l’implication de canaux ioniques dans le développement métastatique de certains cancers requiert le développement de modulateurs efficaces et spécifiques de canaux ioniques (SK3). Nous avons montré que des composés amphiphiles permettent une telle modulation. L’utilisation de ce type de composés pour moduler l’activité de canaux ioniques est nouvelle et ouvre des perspectives pour éviter les complications induites par la formation de métastases osseuses. Récemment, nous avons montré l’efficacité in vivo du composé Ohmline qui permet d’éviter la formation de métastases osseuses (modèle murin). Cet axe de recherche passe par la compréhension des mécanismes impliqués et par la conception de nouveaux composés efficaces et sélectifs. La partie évaluation biologique est réalisée en collaboration avec l’Université de Tours.
Les matériaux hybrides cristallins résultent d’un assemblage régulier et ordonné entre une partie organique et un réseau inorganique. Les propriétés de ces matériaux résultent de la contribution de ces deux parties intimement liées à l’échelle moléculaire. Nous travaillons à la conception de précurseurs organiques ayant en particulier une fonction acide phosphonique (PO3H2) qui permet de faire le lien entre la partie organique et inorganique. Nous avons orienté nos études vers la synthèse de molécules polyfonctionnelles et hétéro-polyfonctionnelles permettant de générer des matériaux aux structures et propriétés originales. Certaines structures sont en effet non-centrosymétriques et ouvrent des perspectives d’applications (optiques, multiferroïques). D’autres matériaux contenant des sels d’argent présentent des propriétés bactéricides intéressantes. Les travaux en cours visent à concevoir des précurseurs organiques qui puissent contrôler la structure des matériaux hybrides non-centro symétriques. La partie synthèse et propriétés des matériaux est réalisée en collaboration avec les universités de Caen et de Strasbourg.
- Conception d’amphiphiles pour la vectorisation d’acides nucléiques
L’utilisation des acides nucléiques à des fins thérapeutiques connait un développement constant et permet d’envisager des approches nouvelles destinées au traitement de maladies génétiques ou de maladies acquises ou encore de prévenir certaines maladies (vaccination). Néanmoins l’efficacité de délivrance d’acides nucléiques (ADN, ARN…) reste une question centrale et l’innovation dans ce domaine passe par la conception de nouveaux systèmes moléculaires. Ces derniers sont destinés à compacter et protéger les acides nucléiques et doivent être efficaces pour leur délivrance mais non toxiques, tout en pouvant être produits en quantité importante. Au sein de cet axe thématique, nous avons développé des amphiphiles cationiques bio-inspirés qui présentent l’avantage d’avoir une structure modulaire. Certaines propriétés supramoléculaires sont étudiées en interne (méthodes par fluorescence). En collaboration avec des équipes de biologistes (l’UMR INSERM 1078 -Brest et UPR CNRS 4301 -Orléans), nous utilisons ces amphiphiles cationiques pour plusieurs types d’applications thérapeutiques (perspectives de thérapie génique appliquée à la mucoviscidose, réparation de tendons, approche vaccinale). Plus récemment nous avons montré que certains amphiphiles avaient des propriétés bactéricides remarquables permettant de transfecter des cellules humaines en présence de bactéries mimant ainsi le microenvironnement associé à certaines maladies génétiques (e.g. mucoviscidose).
Cette activité est aussi valorisée par notre implication au sein de la Plateforme SynNanoVect (https://www.univ-brest.fr/synnanovect/ ) qui est labélisée IBISA et certifiée en management de la Qualité selon la norme Iso 9001.
- Conception d’amphiphiles pour la modulation de canaux ioniques
Les canaux ioniques sont impliqués dans de très nombreuses pathologies et leur modulation est une approche thérapeutique déjà existante (e.g. maladie cardio-vasculaire). La mise en évidence récente de l’implication de canaux ioniques dans le développement métastatique de certains cancers requiert le développement de modulateurs efficaces et spécifiques de canaux ioniques (SK3). Nous avons montré que des composés amphiphiles permettent une telle modulation. L’utilisation de ce type de composés pour moduler l’activité de canaux ioniques est nouvelle et ouvre des perspectives pour éviter les complications induites par la formation de métastases osseuses. Récemment, nous avons montré l’efficacité in vivo du composé Ohmline qui permet d’éviter la formation de métastases osseuses (modèle murin). Cet axe de recherche passe par la compréhension des mécanismes impliqués et par la conception de nouveaux composés efficaces et sélectifs. La partie évaluation biologique est réalisée en collaboration avec l’Université de Tours.
- Composés phosphorés précurseurs de matériaux hybrides
Les matériaux hybrides cristallins résultent d’un assemblage régulier et ordonné entre une partie organique et un réseau inorganique. Les propriétés de ces matériaux résultent de la contribution de ces deux parties intimement liées à l’échelle moléculaire. Nous travaillons à la conception de précurseurs organiques ayant en particulier une fonction acide phosphonique (PO3H2) qui permet de faire le lien entre la partie organique et inorganique. Nous avons orienté nos études vers la synthèse de molécules polyfonctionnelles et hétéro-polyfonctionnelles permettant de générer des matériaux aux structures et propriétés originales. Certaines structures sont en effet non-centrosymétriques et ouvrent des perspectives d’applications (optiques, multiferroïques). D’autres matériaux contenant des sels d’argent présentent des propriétés bactéricides intéressantes. Les travaux en cours visent à concevoir des précurseurs organiques qui puissent contrôler la structure des matériaux hybrides non-centro symétriques. La partie synthèse et propriétés des matériaux est réalisée en collaboration avec les universités de Caen et de Strasbourg.
Cet axe thématique inclus des permanents ayant une expertise en synthèse organique, en coordination et à l’interface de la santé (études biologiques). Le groupe thématique « Macrocycles azotés et coordination » centre son activité de recherche sur la mise en œuvre de chélates azotés pour la santé et les matériaux.
Les savoir-faire du groupe, axés sur la synthèse organique et la chimie de complexation de ligands, englobe des domaines très liés comme le développement de méthodologies de synthèse macrocyclique (cyclisation, fonctionnalisation régiosélective ou spécifique, stéréosélectivité, la chimie de coordination de cations métalliques et d’anions (synthèse de complexes, étude de stabilité thermodynamique et d’inertie cinétique), la chimie supramoléculaire et les matériaux moléculaires (auto-assemblage hôte-invité). Ces travaux s’effectuent avec nos collègues des Universités de La Corogne, Lisbonne, Florence, Debrecen, Strasbourg, Lyon… L’essentiel de l’activité s’oriente ainsi, grâce à l’établissement de consortiums collaboratifs nationaux et internationaux, vers le développement de nouvelles technologies de diagnostic et de thérapies des cancers ou autres maladies : leucémie, Alzheimer… (CHU Nantes, CHU Brest, NIH Washington, Universités de Paris 13, Toulouse, Fribourg, Ulsan...).
Les objets moléculaires développés, ainsi que les nombreuses techniques physico-chimiques développées sont aussi valorisées au travers de collaborations académiques : transition de spin, nanomatériaux, activation de substrat, catalyse… (collaboration interne à l’UMR CNRS 6521 de Brest ou l’Université de Rennes, l’Université de Hull, Universités de Paris…) mais aussi industriel avec un fort lien avec de grandes entreprises internationales évoluant dans le domaine de la santé : Guerbet (France), Fluidigm (Canada, Ontario) ou NECSA (Afrique du Sud). Enfin, le groupe est à l’origine de la start-up EasyChelators (Brest) chargée de valoriser les recherches de l’équipe au niveau industriel.
Les projets du groupe comportent ainsi :
Exemples de macrocycles développés et détection du Zn2+ par IRM
Imagerie TEP au 64Cu et imagerie par absorption biphotonique
Les projets du groupe comportent ainsi :
- La synthèse des macrocycles de base dérivés du tacn, cyclen, pyclen et cyclam
- La fonctionnalisation des macrocycles et/ou leur (poly)fonctionnalisation spécifique.
- L’étude de coordination des macrocycles avec différents substrats (cations ou anions) : (poly)phosphates, F-, Mn2+, Fe2+, Cu2+, Cu+, Zn2+ (et autres métaux de transition), Pb2+, Bi2+, Zr4+, Y3+, In3+ et Ln3+ : thermodynamique et cinétique.
- Les études biologiques impliquant les complexes (in vitro et in vivo).
- L’imagerie optique (luminescence des complexes de Ln3+), la médecine nucléaire 18F, 64Cu, 67Cu, 89Zr, 90Y, 213/212Pb-Bi et la cytométrie de masse (tous métaux).
- Les développements industriels des composés.
Exemples de macrocycles développés et détection du Zn2+ par IRM
Imagerie TEP au 64Cu et imagerie par absorption biphotonique Membres de l’équipe
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Programmes de recherche
Axe Macrocycles Azotés et Coordination.
- Détection de cations et d’anions d’intérêt biologique en milieu biologique
-Programme Européen Project PTDC/QUI 2016-2019 : Pr Rita Delgado (Lisbonne, Portugal)
- Complexation; Imagerie médicale / Thérapie / Theranostic
– ANR « SADAM » 2017-2021 « Search And Destroy with AzaMacrocycles »
– La Ligue contre le Cancer (x4): 1 Doctoral Fellowship + 3 CSIRGO programmes
– Cancéropole Grand Ouest « Emergence »
– Brittany Region (ARED financial support)
– 1 Maturation Contract with SATT Ouest Valorisation
– Networks : GDR « FrenchBic », ‘AIM” and « GPOL ».
– Industrial contract with Guerbet (Aulnay-sous-Bois) and 1 CIFRE Fellowship
– Industrial contract with NECSA (Pretoria, South Africa)
– Industrial contract with Fluidigm (Canada, Ontario) « CYTOCHEL ».
– Industrial contract with Quéguiner Group Brest.
– Industrial contract with EasyChelators (start-up hébergée au laboratoire)
Axe Phosphore, Lipides & Vectorisation.
- Amphiphiles cationiques pour la vectorisation d’acides nucléiques et bactéricides : Financé par l’AFM, VLM, La ligue contre le Cancer. Participation au GDR Phosphore, réseau Biogenouest, région Bretagne, la ligue contre le cancer. Membre Réseau Cancéropôle Grand Ouest axe valorisation des produits de la mer, Réseau « Ion channel », ANR, région Bretagne, la ligue contre le cancer.
- Composés phosphorés précurseurs de matériaux hybrides : programme ANR HYMN (2014-2018) ; Participation au GRD Phosphore.
Publications significatives
- Amphiphiles
- A. Le Moignic, V. Malard, T. Benvegnu, L. Lemiègre, M. Berchel, P-A. Jaffrès, C. Baillou, M. Delost, R. Macedo, J. Rochefort, G. Lescaille, C. Pichon, F.M. Lemoine, P. Midoux, V. Mateo Preclinical Evaluation of mRNA Trimannosylated Lipopolyplexes as Therapeutic Cancer Vaccines Targeting Dendritic Cells
J. Control. Release, 2018, 278, 110-121. - Afonso, D.; Le Gall, T.; Couthon-Gourvès, H.; Grélard, A.; Prakash, S.; Berchel, M.; Kervarec,N.; Dufourc,E.J.; Montier, T.; Jaffrès, P.A. Thiol-ene click reaction applied to cationic amphiphiles: impacts on supramolecular packing and gene transfection properties.
Soft Matter, 2016, 12, 4516 – 4520. - Loizeau, D. ; Jurkiewicz, P. ; Aydogan , G. ; Philimonenko , A. ; Mahfoudhi, S. ; Hozak , P. ; Maroto, A. ; Couthon-Gourvès, H. ; Jaffrès , P.A. ; Deschamps, L. ; Giamarchi, P. ; Hof , M. Biophysical properties of cationic lipophosphoramidates: vesicle morphology, bilayer hydration and lipid mobility
Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2015, 136, 192-200 - P.A. Jaffrès, C. Gajate, A.M. Bouchet, H. Couthon-Gourvès, A. Chantôme, M. Potier-Cartereau, P. Besson, P. Bougnoux, F. Mollinedo, C. Vandier, Alkyl ether lipids and lipid raft reorganization in cancer therapy
Pharmacology & Therapeutics, 2016, 165, 114-131
- A. Le Moignic, V. Malard, T. Benvegnu, L. Lemiègre, M. Berchel, P-A. Jaffrès, C. Baillou, M. Delost, R. Macedo, J. Rochefort, G. Lescaille, C. Pichon, F.M. Lemoine, P. Midoux, V. Mateo Preclinical Evaluation of mRNA Trimannosylated Lipopolyplexes as Therapeutic Cancer Vaccines Targeting Dendritic Cells
- Macrocycles & Coordination
- Camus, Z. Halime, N. Le Bris, H. Bernard, C. Platas-Iglesias, R. Tripier. Full control of the regiospecific N-functionalization of new C‑functionalized cyclam bisaminal derivatives and application to the synthesis of their TETA, TE2A and CB-TE2A analogues. Org. Chem., 2014, 79, 1885−1899.
- Rodríguez-Rodríguez, Z. Halime, L. Lima, M. Beyler, D. Deniaud, N. Le Poul, R. Delgado, C. Platas-Iglesias, V. Patinec, R. Tripier, Cyclams with ambidentate methylthiazolyl pendants for a stable, inert and selective Cu(II)/Cu(I) coordination. Inorg. Chem., 2016, 55 (2), 619–632.
- Liu, A. Nonat, M. Beyler, M. Regueiro-Figueroa, K. Nchimi Nono, O. Jeannin, F. Camerel, F. Debaene, S. Cianférani-Sanglier, R. Tripier, C. Platas-Iglesias, L. J. Charbonnière. Supramolecular Luminescent Lanthanide Capsules for Fluoride Sequestering and Sensing Angew. Chem. Int. Ed, 2014, 53, 29, 7259-7263.
- A Rodríguez-Rodríguez, M. Regueiro-Figueroa, D. Esteban-Gómez, V. Patinec, R. Tripier, G. Tircsó, F. Carniato, M. Botta and C. Platas‑Iglesias, Modulating the Water Exchange Rate in Lanthanide(III) Complexes: the Labile Capping Bond Effect at Work. Chem. Eur. J., 2017, 23,5, 1110–1117
- Matériaux
- Q. Evrard, Z. Chaker, M. Roger, C. M. Sevrain, E. Delahaye, M. Gallart, P.Gilliot, C. Leuvrey, J.-M. Rueff, P. Rabu,C. Massobrio, M. Boero, A. Pautrat, P.-A.Jaffrès, G. Ori, G. Rogez Layered Simple Hydroxides Functionalized by Fluorene-Phosphonic Acids: Synthesis, Interface Theoretical Insights, and Magnetoelectric Effect.
Adv. Funct. Mater., 2017, 27, 1703576 - P. Burke, N. Baghdadi, A. E. Kownacka, S. Nigam, G. S. Clemente, M. M. Al-Yassiry, J. Domarkas, M. Lorch, M. Pickles, P. Gibbs, R. Tripier, C. Cawthorne, S J. Archibald, Facile gallium-68 radiolabelling of silica coated iron oxide nanorods via surface interactions: evaluation as multimodal PET/MR liver imaging agents. Nanoscale, 2015, 7(36), 14889-14896.
- Q. Evrard, Z. Chaker, M. Roger, C. M. Sevrain, E. Delahaye, M. Gallart, P.Gilliot, C. Leuvrey, J.-M. Rueff, P. Rabu,C. Massobrio, M. Boero, A. Pautrat, P.-A.Jaffrès, G. Ori, G. Rogez Layered Simple Hydroxides Functionalized by Fluorene-Phosphonic Acids: Synthesis, Interface Theoretical Insights, and Magnetoelectric Effect.